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#辰公子专栏
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记者：郭劲松、辰公子
主笔：辰公子
编辑：辰公子
加科思药业，英文名：Jacobio Pharma，由Jacob和bio两个词组成，Jacob是希伯来语，寓意是“抓住”，bio是生物的词根。
Jacobio这个名字，反映了王印祥博士长期的追求——抓住生命科学的机遇！
访谈内容：一、盐酸埃克替尼——民生领域的“两弹一星”
二、发展策略——本土市场还是走向全球？三、新药研发生态圈——从玉米地里的氢化釜到全产业链齐备政策的优化
资本市场的改善
上下游服务的提升
华裔科学家回流
四、License out 的策略——IND申报要做到全球前三立项策略
产品：全新靶点
专利：不能有瑕疵
数据：所有数据要规范
团队成员：综合素质要高
谈判策略
五、结语
王印祥是留美博士，2003年回国后与两位合作伙伴作为制药界的“中国合伙人”共同创立了贝达药业，作为贝达的总裁和首席科学家主持完成了中国第一个小分子靶向抗癌药——埃克替尼的研发、上市工作。埃克替尼对于我国早期新药研发的意义，用时任卫生部部长的陈竺院士的话说：“是民生领域的‘两弹一星’”。
王印祥博士
埃克替尼于2011年底获得上市批件，激励了很多海归学人回国，也吸引了很多资金投入，为中国今日如火如荼的新药研发局面起到了先行指引作用。王印祥博士作为项目的领导者之一，在那个新药研发环境还不成熟的年代，带领团队做出同类创新药，直接冲击了跨国药企的天价药，成功造福了广大中国患者。2017年8月，王印祥博士离开了他经营多年的贝达药业，转而创立加科思药业，开启新的职业篇章。王印祥博士并没有辜负“Jacobio”这个名字，成功抓住了“SHP2抑制剂”这个机遇，做出了一款First-in-Class的药物，并于2020年5月与世界制药巨擎艾伯维达成了首付款4500万美元，总交易额超过8.55亿美元的授权协议，加科思在保留中国市场权益的同时，拥有全球市场份额中超过10%以上的分成，打响了加科思的“出海第一枪”，也使得加科思成为少有的在商业化之前就能产生收入并拥有造血机制的公司。2021年6月18日，加科思药业完成了SHP2抑制剂JAB-3312临床试验的首例患者给药，触发了2000万美元的里程碑付款。
值此喜讯传来之际，药时代有幸在加科思刚刚开启的上海办公室里，对这位成功的连续创业者、新药研发界的企业家进行了专访。王印祥博士在北京工作生活多年，说话里带着地道的北京味儿。谈到创业之初艰辛的趣事时，他会发自内心地放声大笑。现在，就让我们走进加科思办公室，聆听王印祥博士以亦师亦友的身份，围绕着license in和license out，分享他在BD方面的经历与心得。
对于加科思的公司发展策略，王博士的态度很明确，坚决要以自主研发为主，产品要有全球市场。娓娓道来间他也谈到了中国市场面临的问题。“先谈Me too药，在二零零八年之前，在中国做me too 药如入无人之境，没有竞争。但是到2010年以后就很困难了，同质化的竞争非常严重，而且不光是me too药的竞争，半路杀出个license in，竞争就更激烈了。”国内药企的销售成本一般在40%-60%左右，创新药也要40%，还要刨去一些生产和行政的费用。创新药在中国市场每年的销售，分到具体一个公司的份额，目前最好的销售每年大约在20-30亿人民币销售，那么利润是非常低的。一个创新药在国际市场的销售每年30-100亿美元是比较常见的，通过license-out，即使有10%以上的全球份额，会有4-15亿美元的收入，而且是纯利润，这部分没有销售和生产及行政费用。当然，对于中国公司，保留中国的权益很重要，对于降低中国患者的用药付费会起到很大作用。
王印祥博士指出“一个公司的长期价值最终是看投资回报率（return on investment）。”然而我们了解到，目前国内有很多一级或者二级市场投资者，缺少对创新药的定价能力，他们通过临床批文数量判断公司价值，并没有严格地探讨投资回报率。
（来源：微信公共图片库）
遇到好的license in项目，且价格适合中国市场是不容易的，因此王印祥博士对加科思的定位就是：走自主研发道路，有全球化的市场。在王博士看来，相比于十几年前，现在中国的新药研发环境已经有了质的提升，他又给我们讲了几个故事。三、新药研发生态圈
从玉米地里的氢化釜到全产业链齐备
“当时整个北京城难以找到合适的氢化釜！”王印祥博士回忆道。埃克替尼的合成属于中等难度，在2005年却让王博士犯了难，巧妇难为无米之炊，再高明的厨师也不能在洗菜池里炒出一盘鱼香肉丝。“那个时候北京找不到一千升的反应釜，我们做一步萃取，要跑一趟石家庄。到了下一步加氢反应，我们再提溜着中间体去找能做氢化反应的地方。当时整个北京市，找不到一个中试氢化釜，不让弄。几个在北京搞化学的朋友就去廊坊的一个五六十年代建的小化工厂，做了一个氢化釜。那个老旧的化工厂是在一个玉米地里，周围全是玉米，进去没有大马路，全是土路，院子里还养了狗。我们在那里生产临床用药的起始物料，当地没有检测设备，样品做完之后，还要开车一个多小时送到北京做检测。”讲到这里，王博士放声大笑。似是对中国新药研发青葱岁月和青铜时代的一种怀念，又似是对现如今成熟的新药研发生态圈的一种高兴。当年玉米地里破落的旧厂房，里面却有着全北京药物生产者都梦寐以求的生产设备，廊坊对于那个年代周围化学从业者、药物从业者来说，就好像是硅谷的“车库咖啡”，是创业者白手起家，梦开始的地方。现如今WeWork等共享办公空间遍布全球，我想最初的模型可能就是来自那玉米地中间的“共享氢化釜”。
（图片来自网络）
现如今的新药研发环境与当年相比有了天翻地覆的变化，不仅仅是在于做合成不用拎着中间体到处跑了，而是体现在了各个方面，王博士为我们列举了四点变化：
2016年6月6日，新修订的《药品管理法》中的“上市许可持有人（MAH）”制度启动了试点。该制度最大的作用在于，将药品的“上市许可”与“生产许可”进行了分离，为CRO/CDMO/CMO行业的崛起奠定了基础。王博士谈道：“当初做埃克替尼的时候，我们谈了很多生产合作，但是最后生产批文都要落到对方的头上，我们不敢这样做，很容易失去控制。所以就逼着我们biotech公司自己搞研究还要自己做生产，这才有了上面玉米地里的故事。现在像药明/合全、凯莱英、博腾这些企业都发展起来了，两个许可松绑之后，我们有了很多选择，这对行业发展有很大的促进作用。”
资本市场的活跃程度最能反应行业现状的，香港18A章程以及科创板相继开放后，投资的退出路径更加清晰，近几年医疗健康领域的资本有多么火热自不必多说。以医药领域投资为主或专做医药投资的投资人也纷纷涌现，为了能让创业者专注于项目开发和运营，投资及管理的流程也做出了很多调整。这在当年可不是这样。王博士：“我们当年刚回来的时候，国内还没有风险投资机构，融资靠的都是别的行业的人，或是朋友赚了钱后投资的我们，跟现在大好的环境没法比。”
任何一个Biotech公司都不能自己做所有的事情，以药明康德为代表的CXO公司，不单单是解决了生产的问题，更是使得上下游的服务有了巨大的改善。王博士第一次创业的时候，多是跟科研院所合作做一些动物实验。王博士回忆：“当时在北京，我们是跟科研院所的一些教授合作做动物实验的。但是跟教授合作就有一个问题，他们的主要工作是科研，做我们的动物实验属于业余帮忙的，好多工作都是交给下面的学生干，这里面就有很多风险。有一次我们和科研院所合作做一个动物实验，他们的动物房就不够规范，结果冬天寒流来了，他们的动物房停电了，把我的动物都给冻死了。养一个动物模型要好几个月，这一下子相当于几个月的工作白干了，你说这得多着急。”
现在这些情况基本不会发生了，对于研发企业来说，上下游的服务无论是质量还是规范性上都有了巨大的提升。
“现在，在中国招聘中高端职位，比在美国贵。”王印祥博士笑着说道。任何一个企业领头人，在谈到我国近年来新药研发大环境上的变化，都逃不开“人才”这个话题。王印祥博士从“人力资源费用”这个通俗的视角，向我们继续解释道：“2003年我们创建公司，那时候一般的大学生月薪都是2000块钱不到，我们公司的当时收入最高的人才，年薪也才10万块钱。经过了将近20年的发展，现在北京、上海的中高端人才收入已经超过在美国了。以中高端的生物学人才为例，在美国15万美元的年薪是很容易招到人的，但是在北京、上海，同样的薪酬（年薪百万），想招到同样级别的人才是非常困难的，在美国找人比在国内容易。”美国的中高端人力成本低于中国，听上去像是个天方夜谭。但是在生物制药领域，却是实实在在发生的事，这也印证着我国新药研发领域的火热景象。但从另一个角度来看，我国的创新型药企在使用着如此高昂的人力成本时，要有与之匹配的目标，用王印祥博士的话来说就是——“用着国际化的人才，要做国际化的市场，不然就亏了！”四、License out的策略
IND申报要做到全球前三
据咨询机构ChinaBio统计，2020年中国药企和海外药企的跨境交易达到271起，相较2015年增长300%。越来越多的中国创新药以对外授权（license out）的形式争取海外市场份额，其中加科思药业是走在创新药出海趋势浪潮前沿的企业之一。加科思药业与艾伯维达成的交易，是中国自主研发的小分子抗肿瘤药向海外市场进行专利授权金额最大的一笔交易之一，得益于这项交易，加科思在2020年产生了4.86亿元的收入。还没进入市场，就已经有了融资之外的资金来源，实属不易。加科思在license out 上如此成功，离不开王印祥博士在大局观上的把控，对于如何做好license out，王博士有很深的心得，他也围绕着这次加科思与艾伯维的交易，向我们分享了在立项策略与谈判策略上要注意的内容与细节。
王博士谈道：“靶点一定要新，产品一定要是First in class的。Best in class在理论上也可以，但实际上best很难界定，真正的Best in class都是靠临床数据检验的，是大家公认的。药物的理化性质、生化值那些都属于讲故事，只是潜在的，需要临床验证。所以，除非是有过硬的临床数据，不然还是要做First in class。此外，除了产品的科学基础，效率也很重要，在FDA的IND申报阶段起码要做到全球前三。否则除非是个别的项目，那些Big pharma是不会对一般的项目感兴趣的。数据再好，进度排在第10位也没有人会关注了。”加科思药业的SHP2抑制剂是一个全新的靶点，在两条肿瘤信号通路当中，属于PD-1的下游，和RAS的上游，自发现以来从未成药。加科思入局以来，在推进方面十分迅速，他们的SHP2抑制剂是全球第二个进入临床试验阶段的项目，仅比诺华晚大约半年，从技术上看分子活性与剂量特性也要优于同类项目。因此该项目完全符合王博士对于立项产品的标准。王博士用事实印证了自己的观点。
当拥有了好的项目，找到了好的买家，就要牵扯到专利的问题了。欧美国家在专利制度的历史上比我们要悠久得多，最早可以追溯到15世纪，因此在专利上要更重视，更严格。简而言之，证据链要充分，要非常充分！
数据的重要性自不必多说，不光是自家的数据，合作伙伴的数据也要规范。王印祥博士解释道：“早期的BD交流还好，做一张PPT介绍一下要做的东西，各种数据比较简单。到了后期，资料就非常详细了，不仅要详细，而且要够硬。不能凭几个老鼠的结果就说我这个东西很好，要有充足的样本数量 ，还得有统计学分析和对照组。另外还有合作伙伴，不能乱找。外包的部分也要找管理非常好的，很受认可的公司。比方说加科思这次在药理方面找的是药明康德，艾伯维也有项目在药明康德，这样就很好沟通。临床用药生产上我们找的是凯莱英，艾伯维也有和凯莱英的合作，这样双方都认可的公司是最好的。
4、团队成员：综合素质要高
一切竞争归结到最后都是人的竞争，产品与团队作为公司发展的“两条腿”，缺一不可。在拥有过硬产品的基础上，团队成员的全面程度以及团队成员的综合素质是不可或缺的，这是与合作伙伴建立信任的另一层保障。王博士继续谈道： “当时他们团队来了有十几个人，有负责BD的，有负责CMC的，有负责专利的，有负责临床的。这么多人来看资料，包括实验记录和原始资料。在这个过程中，就要产生对接，每个部门的人和对方相应部门的对接，后续还会建立相关的working group。双方高层会进行周期性沟通，执行层面的同事沟通会更频繁一些。 除此之外，他们的团队到我们这里住了一周多，这当中的大小事务都要对接。不能说还随身带个翻译，对接的过程中还要聊天，要能聊得起来，在聊的过程中互相也产生了信任，这是最基础的一种信任度。这样对团队成员的整体素质，对每一个成员的综合素质都有很高的要求。
（来源：微信公共图片库）
“虽然增长很快，但中国在未来相当长的一段时间里，在创新药这个领域，还是小市场。”王印祥博士谈道。这与我国的国家政策、人口基数、医保情况和经济形势都有很大的关系。在全民医保的背景下，保证最大人群的基础用药是长期策略。尽管近年来加速了进口药的审批速度，有了谈判药等进入医保的方式，但在商业保险还未成熟之前，中国的创新药领域很难在全球范围里占据一个较大的市场份额。在这样的大背景、大前提下。王印祥博士对于license out的谈判上就有了自己的策略。在满足了上述四点立项上的标准之后，对于Biotech公司来说，就拥有了一个好的license out项目，这样好的项目，不卖个好价钱怎么行？那怎么才算是好的价钱呢？王博士认为，长期的销售额分成更值得关注。“在这个阶段我们把销售做到全球层面还是很困难的，这是Big Pharma具有的优势。在对产品有充分信心的情况下，我们很看重未来全球市场销售额的分成。这个销售额是终端的销售额，不是他们的利润，而对我们来说，这就是净利润。”License out的销售分成有多重要呢？我们可以做个测试。以艾伯维的BTK抑制剂举例，这个药物针对血液肿瘤，一年的销售额接近90亿美元。加科思的SHP2抑制剂针对实体瘤，在肿瘤患者中，实体瘤和血液瘤的比例是9:1，所以SHP2的潜在患者群体规模还要再大一些。假如SHP2抑制剂的靠售额和BTK持平，一年90亿美元，加科思拥有两位数的市场份额，也就是说至少10亿美元起步，这是个什么概念？国内处方药销售额最大的几家公司，净利润差不多是50亿人民币，而加科思一个license out 产生的分成可能就会超过他们全年的利润，这就是原创的价值！
（来源：微信公共图片库）
作为连续创业家、中国新药研发界的中流砥柱、加科思药业的CEO，王印祥博士以丰富的从业经验和全球化的大局观，为我们详细介绍了他在BD方面的策略与观念，而他自己也是知行合一地实践着自己立下的标准。在他的带领下，公司每周都要开项目方面的研讨会。由科研团队的的主导，从立项的角度出发看最新的研究成果，为公司长期得持续发展，管线布局做准备。
（加科思Journal Club研讨会）
（加科思管线布局，来源：加科思药业官网）
最后，在我们的邀请下，王印祥博士给所有业内同仁们留下了一段寄语。王印祥博士：“这个，也不太好说，大家都挺不容易的。”
这句寄语出乎我们的预料，却真实的让所有在场的人感动。“这句话道出了所有人的心声，还有没有更多分享的呢？”
王印祥博士：“能活下来都不容易，大家抱团取暖还是很重要，毕竟这个行业现在已经很热门了，都做起来是个很不容易的事。另外要找到差异化，不能一窝蜂的随大流，要有超前意识。
至于后来者，不要有顾虑，进入生命科学这个领域，什么时机都不晚。不管怎么说，我们还是赶上了最好的时代，要珍惜，要把握。”
这正是：
玉米田地农忙碌，不见当年氢化釜。
二十年里风雨路，归国学子竞相赴。
再回首时叹不易，最好时代当珍惜。
生物制药蓬勃起，扶摇直上九万里！
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